O personagem principal é o Dr. Gregory House. House é um médico conceituado do estado de New Jersey, nos Estados Unidos. Além de conseguir elaborar excelentes diagnósticos, as suas especialidades médicas são a infectologia e a nefrologia. O seu carácter é marcado pelo seu mau-humor, cepticismo, sarcasmo e pelo seu distanciamento dos pacientes, comportamento anti-social (misantropia), já que ele considera completamente desnecessário interagir com eles.. O local da ação é Princeton-Plainsboro, um moderno hospital universitário público norte-americano no estado de New Jersey.
Quase todos os episódios começam fora do hospital, em aberturas do género cold open, com pessoas anónimas a ter um ou vários sintomas de uma doença tratada em cada um desses episódios. House e a sua equipe iniciam o diagnóstico diferencial de um paciente apenas quando o diagnóstico do mesmo falha nos outros hospitais ou durante situações de urgência de Plainsboro, tornando os casos complexos.
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